Partner serwisu
08 czerwca 2017

Ile (innego) leku w leku?

Kategoria: Artykuły z czasopisma

Mimo że wytwórcy farmaceutyczni są prawnie zobligowani do odpowiedniego zabezpieczenia produktów leczniczych przed kontaminacją w miejscu wytwarzania, to właśnie zaniedbania w tym obszarze sprawiają, że zanieczyszczenie leków nadal zajmuje wysokie miejsce wśród przyczyn wycofywania ich z obrotu. Poniżej o tym, jak radzić sobie z  jednym z typów zanieczyszczeń, jaki stanowią zanieczyszczenia krzyżowe.

Ile (innego) leku w leku?

Nawet najmniejsza ilość „obcej” substancji czynnej w produkcie leczniczym może stanowić istotny uszczerbek dla jakości, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku przez pacjenta. Niezależnie od charakteru jakościowego i ilościowego zanieczyszczeń, ich obecność w produktach leczniczych jest niepożądana. Ochrona produktu w miejscu wytwarzania związana z wyznaczeniem obszarów czystych, odpowiednim uzdatnianiem i ukierunkowaniem przepływu powietrza, zastosowaniem odzieży ochronnej przez personel jest w branży farmaceutycznej powszechna i unormowana od dawna przepisami prawa farmaceutycznego i dobrej praktyki wytwarzania. Jednak, jak podaje brytyjska Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA), w ostatnich latach zanieczyszczenie produktów leczniczych zajmuje nadal wysokie, w zależności od roku drugie lub trzecie miejsce, wśród przyczyn wycofywania produktów z rynku. Podobne statystyki notują też europejska EMA oraz amerykańska FDA.

Wśród ważnych i krytycznych niezgodności zaobserwowanych podczas inspekcji GMP, agencje odpowiedzialne za nadzór nad wytwarzaniem wciąż notują sporo odstępstw w obszarze zapobiegania zanieczyszczeniom krzyżowym w wytwórniach. Przykłady takich obserwacji z lat 2015-2016 zebrano w tabeli 1.

Tab. 1 Wybrane przykłady obserwacji stwierdzonych podczas inspekcji GMP w latach 2015-2016

Jak widać na powyższych przykładach, ryzyko dla zdrowia publicznego związane z wystąpieniem zanieczyszczeń krzyżowych między substancjami czynnymi i gotowymi formami leków wciąż jest realnym i poważnym zagrożeniem. Dlatego w ostatnich latach agencje nadzoru, instytucje legislacyjne i branżowe jeszcze bardziej podkreślają konieczność zmian w regulacjach mających na celu minimalizację ryzyka wystąpienia zanieczyszczeń krzyżowych. Pojawiły się wytyczne prawne i branżowe uszczegółowiające podejście do zabezpieczenia poszczególnych dróg narażenia na zanieczyszczenia krzyżowe w powiązaniu z metodologiami typowania tzw. produktów wysokiego ryzyka, w przypadku których potencjalne zanieczyszczenia krzyżowe stanowią największe zagrożenie dla zdrowia publicznego. Zupełnie zmieniły się też rekomendacje i podejście do walidacji czyszczenia oraz określania dopuszczalnych limitów pozostałości.

Wcześniej bardzo ogólnikowe przepisy w zakresie zapobiegania zanieczyszczeniom krzyżowym ulegają stopniowemu uszczegółowieniu i unifikacji wraz z pojawianiem się kolejno następujących wytycznych zebranych w tabeli 2.

Zgodnie z definicją [1,2], zanieczyszczenie krzyżowe to zanieczyszczenie materiału lub produktu innym materiałem lub produktem.

Źródła zanieczyszczeń

ISPE wyróżnia cztery podstawowe źródła potencjalnych zanieczyszczeń krzyżowych.

Pomieszanie (ang. mix-up) – przy czym może to być pomieszanie samych substancji czynnych, lub np. dodanie niewłaściwej substancji w procesie, pomylenie ilości itp.

Możliwe przyczyny:

- niewłaściwa segregacja materiałów wyjściowych, półproduktów,

- niewłaściwe oznakowanie materiałów wyjściowych, półproduktów (potencjał do wprowadzenia do procesu niewłaściwych materiałów wyjściowych),

- niewłaściwe postępowanie podczas kontroli i przyjęcia materiałów i produktów,

- przypadkowy transfer materiałów lub produktu z jednego naczynia pomocniczego do innego, zawierającego już jakiś materiał,

- niewłaściwe zaprojektowanie procesu i otoczenia procesu - nieprzestrzeganie zasad ergonomii, niesprzyjające warunki pracy (hałas, oświetlenie, temperatura, wilgotność),

- nie przestrzeganie procedur, brak szkoleń,

- prowadzenie wielu procesów w tym samym obszarze wytwarzania z nakładającymi się lub przeplatającymi etapami procesów, drogami transportu.

Pozostałość/Przeniesienie (ang. retention/carryover) – definiowana jako przeniesienie pozostałości jednego produktu z powierzchni kontaktu na kolejny produkt wytwarzany na tych samych urządzeniach. Czynniki ryzyka wiążą się w tym przypadku przede wszystkim z efektywnością procedur czyszczenia i ich rzetelnym stosowaniem przez personel.

Możliwe przyczyny:

- ręczne czyszczenie - nieprzestrzeganie procedur, brak powtarzalności,

- brak informacji lub błędy w informacji o statusie czystości urządzeń, pomieszczeń – przypadkowe użycie brudnych urządzeń lub wytwarzanie w nieumytym pomieszczeniu,

- częste przezbrojenia (częsta zmiana wytwarzanego produktu w danym ciągu technologicznym),

- powierzchnia kontaktu z produktem porysowana, mechaniczne uszkodzona bądź konstrukcja sprzyjająca gromadzeniu się zanieczyszczeń.

Transfer mechaniczny – w odróżnieniu od pozostałości/przeniesienia obejmuje wszystkie możliwe drogi, którymi zanieczyszczenie może przedostać się z powierzchni niekontaktujących się z produktem.

Możliwe przyczyny:

- zetknięcie się powierzchni kontaktu z zanieczyszczonymi powierzchniami, np. czystych elementów urządzeń z brudną odzieżą personelu w myjniach lub pomieszczeniach produkcyjnych,

- transfer na ubraniach personelu, rękach, butach (personel produkcyjny, kontroli jakości, nadzoru, utrzymania ruchu i in. służb),

- wprowadzenie zanieczyszczeń podczas pobierania prób,

- stosowanie wspólnych obszarów o niskim stopniu segregacji procesów i urządzeń, np. wspólne obszary mycia ręcznego, gdzie brudny i czysty sprzęt pochodzący z różnych procesów może być obecny w tym samym czasie, odkładanie czystych elementów na powierzchnie zanieczyszczone innym produktem,

- stosowanie nieadekwatnych procedur przebierania (np. personelu produkcyjnego, utrzymania ruchu),

- stosowanie wspólnego osprzętu np. narzędzi do przezbrojenia, części zamiennych pomiędzy różnymi procesami, niewłaściwe czyszczenie narządzi,

- procesy słabo zautomatyzowane i otwarte,

- nieodpowiednie procedury dekontaminacji personelu i wyposażenia,

- nieodpowiednio zaprojektowane przepływy personelu i materiałów, w tym odpadów,

- nieodpowiednie lub brak zabezpieczenia podczas transportu brudnych elementów urządzeń, urządzeń pomocniczych do myjni,

- niewłaściwe procedury czyszczenia pomieszczeń (akumulacja zanieczyszczeń i ewentualne przenoszenie w trakcie czyszczenia),

- brak informacji o statusie czystości urządzeń, pomieszczeń - przypadkowe użycie brudnych urządzeń lub wytwarzanie w nieumytym pomieszczeniu.

Transfer w powietrzu – chodzi tu przede wszystkim o powstawanie aerozoli (ciało stałe lub ciecz zawieszona w gazie, w tym przypadku w powietrzu), które przemieszczają się do innego miejsca i osiadają w mających znaczenie ilościach na innym produkcie poddanym ekspozycji. Nie jest to czynnik wysokiego ryzyka dla zanieczyszczeń krzyżowych zważywszy na fakt, że produkty przeważnie dzielą bariery fizyczne, śluzy, korytarze, czy inne pomieszczenia. Potencjał do zanieczyszczenia tą drogą innego produktu na poziomie przekraczającym PDE jest znacznie niższy niż w przypadku pomieszania oraz pozostałości/przeniesienia. Czynniki ryzyka obejmują możliwość powstawania stabilnych aerozoli, możliwość ich przeniesienia w inne obszary wytwarzania (możliwa droga transferu) i stopień ekspozycji innych produktów.

Możliwe przyczyny:

- otwarte etapy procesu (są zarówno potencjalnym źródłem generowania zanieczyszczeń, jak i są narażone na zanieczyszczenia z zewnątrz),

- urządzenia słabo doszczelnione, pracujące w nadciśnieniu przy jednoczesnym nadciśnieniu w pomieszczeniu u źródła zanieczyszczenia i podciśnieniu w miejscach ekspozycji innego produktu,

- transfer materiałów podczas poszczególnych procesów jednostkowych poprzez słabo uszczelnione połączenia lub z naczyń podatnych na uszkodzenia mechaniczne (szkło, niektóre tworzywa),

- transport brudnych elementów urządzeń, urządzeń pomocniczych do myjni w niewłaściwy sposób (niezabezpieczonych),

- przenikanie zanieczyszczeń przez ewentualne nieszczelności konstrukcyjne (sufity, ścianki systemowe, miejsca prowadzenia instalacji np. elektrycznej),

- zanieczyszczenie kanałów wyciągowych poprzez niedostateczną filtrację i możliwość zawrócenia zanieczyszczonego powietrza do pomieszczeń czystych (niewłaściwie zaprojektowana recyrkulacja),

- zanieczyszczenie central i/lub kanałów wyciągowych poprzez niewłaściwe postępowanie podczas wymiany filtrów HEPA,

- niewłaściwie zaprojektowana kaskada ciśnień,

- odwrócenie kaskady ciśnień w trakcie wyłączenia HVAC (planowane lub gorszy przypadek – awaryjne).

Minimalizacja ryzyka wystąpienia zanieczyszczeń krzyżowych dla każdej z wyżej wymienionych dróg jest konieczna w każdym przypadku, a środki zapobiegawcze muszą być współmierne do stopnia narażenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na wytwórnie, w których w tych samych pomieszczeniach i na tych samych urządzeniach wytwarza się wiele różnych produktów leczniczych. Przypadkiem wymagającym wyjątkowej uwagi, stwarzającym duże ryzyko dla zdrowia publicznego w razie wystąpienia zanieczyszczenia krzyżowego, jest stosowanie w wytwórni substancji czynnych o silnym działaniu farmakologicznym, toksycznym czy uczulającym. Substancje te zwykło się potocznie nazywać wysokoaktywnymi (ang. HPAPI – highly potent API) lub wysokiego ryzyka (ang. highly hazardous), choć ani w przepisach, ani w literaturze nie ma spójności nomenklaturowej w tym zakresie.

 

Cały artykuł został opublikowany w numerze 2/2017 magazynu „Przemysł Farmaceutyczny''.

Tagi: Leki, wytwórcy farmaceutyczni, zanieczyszczenia krzyżowe
ZAMKNIJ X
Strona używa plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. OK, AKCEPTUJĘ