Partner serwisu
09 sierpnia 2017

Skutki sulfarewolucji

Kategoria: Artykuły z czasopisma

Dorzolamid jest pierwszym opisanym przypadkiem, gdzie eksperymentalnie ustalona struktura kompleksów ligand-target wraz z metodami komputerowymi doprowadziły do otrzymania klinicznie przydatnego leku. Co więcej, związek ten – jako sulfonamid – jest dalekim „skutkiem” sulfarewolucji.

Skutki sulfarewolucji

We współczesnej chemii leków istotną role pomocniczą odgrywają metody komputerowo-wspomaganego projektowania substancji leczniczych (ang. Computer-Aided Drug Design, CADD). Naiwnością byłoby co prawda sądzić, że dzięki mocy wielkich komputerów i długim symulacjom komputerowym da się zaprojektować „na sucho” idealny związek czynny na daną chorobę – siła leku zależy od wielu czynników, począwszy od właściwości fizykochemicznych, przez farmakokinetykę, aż po oddziaływania z celem molekularnym (targetem). Liczne zjawiska zachodzące na każdym etapie działania leku są uwzględniane jedynie w sposób przybliżony przez metody teoretyczne, najczęściej również tylko w najprostszych, statycznych wariantach. Chemia leków również dzisiaj pozostaje wysiłkiem głownie eksperymentalnym. Metody CADD pozwalają jednak na racjonalizację otrzymywanych „mokrych” wyników w kategoriach struktury molekuł i ich oddziaływań z targetami. Dzięki temu możliwe jest stawianie hipotez, które weryfikowane (potwierdzane lub obalane!) przez syntezę i badanie nowych pochodnych, przybliżają nas do wyznaczonego celu.  

Literatura zna obecnie wiele związków, które powstały dzięki lub między innymi dzięki metodom CADD. Spośród nich poświęćmy dzisiaj trochę uwagi dorzolamidowi. Kazus tej substancji jest szczególnie ciekawy, gdyż stanowi pierwszy opisany przypadek, gdzie eksperymentalnie ustalona struktura kompleksów ligand-target wraz z metodami komputerowymi pokierowała pracami prowadzącymi do otrzymania klinicznie przydatnego leku. Co więcej, związek ten – jako sulfonamid – jest dalekim „skutkiem” sulfarewolucji.

Sulfonamidy raz jeszcze!

O sulfonamidach pisaliśmy już w artykule „Sulfarewolucja” (Przemysł Farmaceutyczny, 2/2016) poświęconym wynalezieniu Prontosilu (rys. 1, 1), pierwszego antybiotyku (sensu lato), który w 1935 r. rozpoczął rewolucję w leczeniu infekcji bakteryjnych. Przełomowy charakter tego związku zainspirował różne zespoły badawcze do „grzebania” wokół nowej substancji. Jeszcze w tym samym roku naukowcy z Instytut Pasteura odkryli, że Prontosil jest tylko prolekiem, który in vivo uwalnia aktywny sulfanilamid (4-aminobenzenosulfonamid, rys. 1., 2). Ten niepozorny półprodukt do syntez barwników szybko wyparł z lecznictwa związek, dzięki któremu w ogóle zwrócono na niego uwagę. Kilkanaście lat później sulfanilamid również został zmarginalizowany przez penicylinę, ale intensywne zainteresowanie jego działaniem i zastosowanie kliniczne przyniosło kolejne ważne odkrycia.

W 1940 roku Paul Fildes i Donald D. Woods zaproponowali mechanizm przeciwbakteryjnego działania sulfonamidów. Sulfanilamid jako cząsteczka podobna wielkością i kształtem do kwasu para-aminobenzoesowego (PABA, rys. 1, 3) konkuruje z tą molekułą o miejsce wiążące jednego z enzymów uczestniczących w syntezie kwasu foliowego. Ten zaś produkt jest niezbędny do namnażania się bakterii, zatem blokada jego syntezy uniemożliwia rozwój drobnoustrojów. Fildes nazwał związki działające w ten sposób antymetabolitami i zasugerował, że synteza antymetabolitów może być ogólną strategią poszukiwania związków przeciwdrobnoustrojowych. John Lockwood w 1941 r. rozszerzył ten postulat także do poszukiwania leków przeciwnowotworowych. Słuszność tych spekulacji potwierdziły prace Hitchingsa i Elion, które doprowadziły do uzyskania przełomowych związków o działaniu immunosupresyjnym, przeciwnowotworowym, przeciw dnie moczanowej czy przeciwwirusowym (patrz nasz artykuł „Oszukać komórki”, Przemysł Farmaceutyczny, 6/2016).

Leki z działań ubocznych

Ale sulfarewolucja dotknęła także zupełnie inne – niezwiązane z „zabijaniem” komórek – obszary terapeutyczne. Do odnotowanych klinicznie efektów ubocznych sulfonamidów należały m. in. wzmożone oddawanie moczu oraz spadek poziomu cukru we krwi. Obserwacje te były punktem wyjścia do poszukiwania i uzyskania pierwszych doustnych leków przeciwcukrzycowych (np. karbutamid, rys. 2, 4) oraz pierwszych niertęciowych leków moczopędnych. Po drodze do tej drugiej grupy związków, zauważono, że diuretyczne działanie przeciwbakteryjnych sulfonamidów wynika z blokowania anhydraz węglanowych (carbonic anhydrases, CA).

Enzymy z tej grupy katalizują reakcję, w wyniku której z dwutlenku węgla (CO2) i wody (H2O) powstaje anion wodorowęglanowy (HCO3-) oraz proton (H+). Anhydrazy węglanowe należą do najszybszych enzymów znanych biologii: liczba obrotów (turnover rate) wynosi nawet do miliona reakcji na sekundę. Fizjologiczną rolą anhydraz węglanowych, które w wielu różnych izoformach występują powszechnie w tkankach ludzkich, jest przede wszystkim uczestnictwo w utrzymaniu równowagi kwasowo-zasadowej.

Jeśli chodzi o pracę nerek, działanie anhydraz zgromadzonych w dużych ilościach w komórkach wyściółki cewki bliższej kanalika nerkowego, powoduje finalnie zakwaszenie moczu i reabsorpcję kationów sodowych oraz anionów wodorowęglanowych. Blokada działania CA daje efekt odwrotny: poziom Na+ oraz HCO3- w płynie kanalikowym wzrasta, za czym idzie zwiększony napływ wody do światła kanału i zwiększenie objętości wydalanego moczu. To z kolei powoduje obniżenie objętości krwi i zmniejszenie obciążenia serca.

Zainteresowanie sulfonamidowymi diuretykami doprowadziło do uzyskania acetazolamidu (rys. 2, 5). Szybko jednak okazało się, że inhibicja CA wiąże się z wieloma poważnymi efektami ubocznymi, co wynika z faktu, iż sulfonamidy blokują anhydrazy węglanowe obecne w całym organizmie, zaburzając tym samym procesy niezwiązane z produkcją moczu. W trakcie dalszych prac udało się uzyskać moczopędne sulfonamidy działające w innym mechanizmie (np. hydrochlorotiazyd, rys. 2, 6), ale blokada anhydraz węglanowych wciąż nęciła jako potencjalny mechanizm działania leków tam, gdzie na przebieg choroby ma wpływ objętości płynów ustrojowych.

Acetazolamid i jego pochodna metazolamid (rys. 2, 7) zyskały pewne znaczenie w leczeniu jaskry. Uszkodzenie nerwu wzrokowego w tym schorzeniu wynika z nadmiernego wzrostu ciśnienia wewnątrz gałki ocznej. Inhibitory CA zmniejszają ciśnienie śródgałkowe przez ograniczenie produkcji cieczy wodnistej wypełniającej komory oka. Niestety znowu nieselektywność miejsca działania po podaniu doustnym powoduje liczne efekty uboczne i ogranicza zastosowanie tych substancji. Co więcej, acetazolamid i metazolamid są słabo rozpuszczalne w wodzie, zatem niemożliwe było przygotowanie kropli do podania miejscowego do oka.

 

Cały artykuł został opublikowany w numerze 3/2017 magazynu „Przemysł Farmaceutyczny''.

Tagi: chemia leków, dorzolamid, sulfarewolucja
ZAMKNIJ X
Strona używa plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. OK, AKCEPTUJĘ