Piątek, 2 grudnia 2016 r.

Imieniny: Pauliny, Piotra KONTRAST

Partner serwisu:

Sposób na czysty i bezpieczny lek cz. II

Kategoria: Jakość

Skuteczne terapeutycznie, dobrej jakości, bezpieczne – takie powinny być produkty lecznicze. Czy mimo stosowania się do opracowań farmakopealnych i zasad dobrej praktyki wytwarzania (GMP) możliwe jest całkowite zapewnienie jałowości lub odpowiedniej czystości mikrobiologicznej?

    

    Zdarzają się sytuacje, gdy na skutek wadliwego procesu wytwarzania produkowana jest nieprawidłowa pod względem mikrobiologicznym seria produktu leczniczego.
    Najczęściej nieprawidłowa jakość mikrobiologiczna produktu leczniczego zauważana jest podczas kontroli w zakładzie wytwórczym, rzadziej w ramach przeprowadzanej kontroli jakości produktów leczniczych znajdujących się na rynku – w Polsce na zlecenie Głównego Inspektora Farmaceutycznego. W przypadku wykazania nieprawidłowości podejmowana jest decyzja o wycofaniu produktu leczniczego z obrotu (www: gif.gov.pl). 
    Nieprawidłowa jakość leków w sferze mikrobiologicznej ma duże znaczenie ekonomiczne dla przemysłu farmaceutycznego ze względu na wartość zanieczyszczonej serii produktu niedopuszczonej do obrotu lub konieczność wycofania jej z rynku. W sposób istotny zwiększa ona ogólny koszt wytwarzania danego leku.

Skala problemu
    Mikrobiologiczne zanieczyszczenie produktów leczniczych pochodzenia naturalnego jest dużym problemem. W publikacji z 2009 r. opisano szereg leków roślinnych sprzedawanych w mieście Kaduna w Nigerii, zanieczyszczonych bakteriami chorobotwórczymi. Spośród przebadanych 150 próbek leków roślinnych, 66% zawierało szczepy S. aureus, 59% E. coli, 47% S. typhi, a 19% zanieczyszczone było Shigella spp., przy czym około 60% badanych próbek zawierało drobnoustroje w liczbie powyżej 5x107 CFU/g.
    W piśmiennictwie światowym opisano szereg przypadków nieprawidłowości podczas wytwarzania leków skutkujących dopuszczeniem do obrotu złej jakości preparatów – głównie dotyczy to leków jałowych. Poważne problemy powodują niesterylne wyroby medyczne, np. igły, strzykawki, wenflony i cewniki, służące do podawania leków jałowych czy implanty niejałowe.
    Bardzo dużym problemem jest kolonizacja przez drobnoustroje wyrobów medycznych z tworzyw sztucznych oraz tworzenie biofilmu na cewnikach. Szczególne niebezpieczeństwo dotyczy chorych odżywianych pozajelitowo, u których na wiele miesięcy założono cewniki centralne. Drobnoustroje mogą tworzyć biofilm, zarówno na wewnętrznych, jak i na zewnętrznych powierzchniach cewników, co może prowadzić do zakażenia. Dlatego przestrzeganie zasad higieny, a zwłaszcza prawidłowo przeprowadzane procesy dezynfekcji i antyseptyki odgrywają tu kluczową rolę. Znane są przypadki zakażeń skóry i tkanek miękkich wywołane bakteriami znajdującymi się na skórze, po nieprawidłowych zabiegach dezynfekcji skóry przed wkłuciem w celu podania leku.

Wybrane przypadki zakażeń
    Pierwszy przypadek zakażenia odlekowego opisano w 1907 roku, kiedy w szczepionce przeciwko dżumie stwierdzono zanieczyszczenie laseczkami tężca. Nietypowe, ale związane z terapią, było zakażenie przecinkowcem cholery chorego w Afryce Zachodniej, po popiciu leków doustnych skażoną wodą.
    Zasadniczo zakażenia odlekowe to przypadki sporadyczne, ale mogące mieć również charakter zakażeń szpitalnych o przebiegu epidemicznym. Tak było z epidemią duru brzusznego (ponad 200 osób) po podaniu chorym leku doustnego /Thyreoideum/ (zawierającego zanieczyszczony surowiec – gruczoły tarczycy) w szpitalu w Szwecji w 1966 r. Podobny charakter miały przypadki posocznicy wywołane P. aeruginosa u dzieci w Wielkiej Brytanii po zażyciu skażonych roztworów do odżywiania pozajelitowego. W 2000 r. opisano 11 przypadków sepsy Enterobacter cloacae u noworodków żywionych pozajelitowo w szpitalu klinicznym w Campinas w Brazylii. W badaniach mikrobiologicznych próbek preparatów pozostałych po żywieniu pozajelitowym dzieci w szpitalu pediatrycznym we Francji w 2003 r. wykryto obecność bakterii w liczbie powyżej 102 CFU/ml w 16 z 40 próbek. W 8 na 40 przypadków liczba bakterii przekraczała 104 CFU/ml. Zidentyfikowano również drobnoustroje chorobotwórcze dla ludzi.
    W pracy przeglądowej z 2008 r. zwrócono uwagę na spotykane w Stanach Zjednoczonych przypadki zakażeń krwi u chorych żywionych pozajelitowo przez cewniki centralne (catheter-related bloodstream infection - CR-BSI). Najczęściej izolowano gronkowce koagulazo-ujemne, S. aureus, Enterococcus sp., Candida spp., K. pneumoniae i P. aeruginosa. Mniej przypadków zakażeń stwierdzano, gdy chory odżywiany był w szpitalu w porównaniu do odżywiania chorych w domu.
    W 2004 r. w szpitalu w Chicago doszło do 27 przypadków zakażenia krwi na skutek podawania izotonicznego roztworu chlorku sodu skażonego bakteriami K. oxytoca i E. cloacae. Analizując 162 zakażenia krwi spowodowane szczepami Serratia marcescens u chorych hospitalizowanych w szpitalach 9 stanów w Stanach Zjednoczonych w okresie październik 2007 – luty 2008 okazało się, że zakażenia spowodowane były bakteriami znajdującymi się w gotowych do użycia strzykawkach wypełnionych izotonicznym roztworem NaCl i heparyną. Pochodziły one od jednego wytwórcy. Natomiast w marcu bieżącego roku szczepy Serratia marcescens spowodowały zakażenia szpitalne u 19 chorych żywionych pozajelitowo w 6 szpitalach Alabamy.
    Nieprawidłowe postępowanie z opakowaniami wielodawkowymi leków może doprowadzić do zakażenia. Taka sytuacja miała miejsce w dużym szpitalu klinicznym w Shiraz w Iranie w 2006 r. Wśród przebadanych 637 opakowań wielodawkowych - roztworów KCl, NaCl, węglanu sodu i wody do wstrzykiwań, w 36 (5,6%) stwierdzono obecność bakterii, głównie Gram-dodatnich (89%), a w połowie przypadków wyizolowano S. epidermidis.
    W związku z rozwojem medycyny, a zwłaszcza transplantologii, opisano przypadki zakażenia wirusami (np. WZW, CMV) biorców narządów. Wirusy te były obecne w preparatach krwiopochodnych, przeszczepianych tkankach czy narządach. W dwóch publikacjach z 2010 r. zwrócono uwagę na zanieczyszczenie drobnoustrojami, głównie szczepami Candida spp., płynów konserwujących narządy pobrane od dawców. W pracy przeglądowej analizującej 5-letni okres (2004-2008), retrospektywnie oceniono 659 (90,5%) płynów konserwujących stosowanych do zabezpieczenia narządów. Zanieczyszczenie płynów konserwujących szczepami Candida spp. stwierdzono w 11 przypadkach na 356 przeszczepów nerek oraz w 10 na 241 przeszczepów wątroby. Nie wykryto zanieczyszczenia mikrobiologicznego w 64 płynach konserwujących przeszczepiane serca. Chorzy, u których rozwinęło się zakażenie, poddani byli terapii przeciwgrzybiczej.
    W pracy przeglądowej z 2011 r. zwrócono uwagę na zanieczyszczenie szczepami Mycoplasma spp. linii komórkowych (pierwsze takie doniesienie opublikowano w 1956 r.) stosowanych w przemyśle biofarmaceutycznym do wytwarzania produktów leczniczych. Skala tego zjawiska jest duża i sięga przedziału 15%-35% prowadzonych hodowli komórkowych.
    W innej tegorocznej publikacji autorzy donoszą o wykryciu szczepu Pseudomonas mentocina w hodowlach komórek macierzystych.
    Powszechne jest badanie próbek krwi pobieranej od dawców krwi na obecność wirusów, jednak nie prowadzi się rutynowych badań bakteriologicznych. Dlatego interesująca jest publikacja z 1999 r., w której autorzy zwracają uwagę na zanieczyszczenie bakteriami preparatów krwiopochodnych – koncentratów krwinek czerwonych i koncentratów krwinek płytkowych. O ile w pierwszym przypadku Centrum ds. Chorób Zakaźnych i Prewencji (CDC) częstość zakażeń szacowano 1 na 1 mln jednostek koncentratu krwinek czerwonych (najczęściej: Yersinia enterocolitica, K pneumoniae, S. marcescens), o tyle w przypadku koncentratów płytkowych było to 1 na 1 tysiąc jednostek (głównie: S. aureus, S. epidermidis, E. coli, P. aeruginosa, Bacillus spp.).

W piśmiennictwie światowym opisano szereg przypadków nieprawidłowości podczas wytwarzania leków, skutkujących dopuszczeniem do obrotu złej jakości preparatów – głównie dotyczy to leków jałowych.

Ostatnie ostrzeżenia EDQM, EMA i FDA
    Na przełomie 2010/2011 r. Europejska Agencja ds. Leków (EMA) informowała o znajdujących się na rynku preparatach wytwarzanych w Irlandii, zawierających roztwory do dializy otrzewnowej o niedopuszczalnym poziomie endotoksyn bakteryjnych. Zalecono informowanie odbiorców tych preparatów o zaistniałej sytuacji w celu monitorowania przypadków zapalenia otrzewnej, które mogły pojawić się u chorych, u których stosowano nieprawidłowe preparaty.
    Istnieją również doniesienia o przekazaniu prionów podczas zabiegów transplantacyjnych lub podawania preparatów krwiopochodnych oraz hormonów uzyskanych z materiału pochodzącego od ludzi. W ostatnim numerze czasopisma PHARMEUROPA 23.3 z lipca br. zamieszczono znowelizowany i rozszerzony tekst monografii Ph. Eur. 5.2.8 „Zmniejszenie ryzyka przenoszenia czynników wywołujących zwierzęce gąbczaste encefalopatie przez produkty lecznicze stosowane u ludzi i w weterynarii”, do wdrożenia już od 01.07.2011. Dużą uwagę poświęcono w nim surowcom, które mogą być źródłem zanieczyszczenia prionami, zamieszczono również obszerny aneks obejmujący główne kategorie materiałów - źródeł zakażenia prionami. Problem zanieczyszczenia leków wirusami i prionami jest chyba nadal istotny, skoro w końcu czerwca bieżącego roku organizacja PDA (Parenteral Drug Association) zorganizowała w Barcelonie konferencję „Virus & TSE Safety Forum” poświęconą rozwojowi nowych technologii do usuwania/inaktywacji wirusów (zwłaszcza zatrzymywaniu wirusów podczas filtracji), a także zagadnieniom badania surowców farmaceutycznych oraz krwi i osocza ludzi na obecność prionów. 
    W 2011 r. amerykańska agencja FDA (Food and Drug Administration) na swojej stronie internetowej (http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/) alarmowała o obecności na rynku amerykańskim wielu serii jałowych produktów OTC stosowanych do dezynfekcji skóry przed iniekcjami wacików, chusteczek i wymazówek, nasączonych alkoholem. Produkty mogły być zanieczyszczone sporami szczepów Bacillus cereus. Z kolei okazało się, że waciki nasączone preparatem jodoforowym (povidone iodine), wchodzące w skład zestawów do pierwszej pomocy przy skaleczeniach, mogą być zanieczyszczone rzadką, ale groźną bakterią Elizabethkinga meningoseptica.
    Ostrzegano również o braku spełnienia kryterium jałowości przez żele nawilżające (lubricating jelly) rozprowadzane przez szereg firm w Stanach Zjednoczonych. Wykryto również wiele niejałowych serii preparatów dożylnych z metronidazolem oraz irinotecanem.
    W ostatnim czasie FDA sygnalizowała również zakażenia związane ze stosowaniem wyrobów medycznych służących przy pobieraniu krwi (nakłuwacze skóry, glukometry, antykoagulometry, mierniki cholesterolu) do analizy, ze względu na zanieczyszczenie mikrobiologiczne tych wyrobów i niedostateczną dezynfekcję lub jej brak. Informowano również o szeregu serii nieszczelnych strzykawek z solą fizjologiczną, która powinna być sterylna.

W ostatnim czasie FDA sygnalizowała zakażenia związane ze stosowaniem wyrobów medycznych służących przy pobieraniu krwi. Informowano również o szeregu serii nieszczelnych strzykawek z solą fizjologiczną, która powinna być sterylna.

* * *

    Opracowania farmakopealne przygotowywane są z dużą wnikliwością i troską o zapewnienie dobrej jakości produktów leczniczych i tym samym bezpieczeństwa chorym. Jednakże pomimo wartościowych opracowań i coraz szerszego wprowadzania zasad dobrej praktyki wytwarzania (GMP) leków zdarzają się, na szczęście coraz rzadziej, nieprawidłowości w obszarze mikrobiologicznym. Nie da się bowiem zapewnić 100% bezpieczeństwa wszystkich przyjmowanych produktów leczniczych i stosowanych wyrobów medycznych.

 

Autor: prof. dr hab. Stefan Tyski, Narodowy Instytut Leków, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 4/2011

Źródło fot.: www.sxc.hu

Na skróty

© 2014. Wszelkie prawa zastrzeżone. BMP'      O nas   Reklama   Newsletter   Polityka prywatności   Kontakt

Realizacja: Marcom Interactive
Newsletter BMP

Najważniejsze informacje ukazujące się w naszym portalu mogą otrzymać Państwo na skrzynkę e-mail za pomocą naszego bezpłatnego newslettera. Aby go zamówić prosimy wpisać swój adres e-mail w poniższym polu. Zapraszamy!

Polityka prywatności
Akceptuję
Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.