Poniedziałek, 5 grudnia 2016 r.

Imieniny: Sabiny, Krystyny KONTRAST

Partner serwisu:

Jak pobić rekord rozpadu? cz.II

Kategoria: R&D

Tabletki szybko rozpadające się w jamie ustnej stanowią receptę na powszechnie występujący problem połykania tradycyjnej formy leku. Ich receptura nie jest jednak łatwa. Na co warto zwrócić uwagę podczas jej formułowania?

    Każda emulsja poddawana suszeniu składa się z fazy wodnej i tłuszczowej. Najczęściej ma ona postać O/W, co oznacza, że krople fazy tłuszczowej rozproszone są w fazie wodnej. Tę drugą stanowi matryca wraz z innymi komponentami (substancjami pomocniczymi), pozwalającymi na uzyskanie struktury porowatej. Emulsje pierwotne zawierają także nośnik stały, rozpuszczalny lub nierozpuszczalny w środowisku wodnym [35].

Rodzaje nośników
    Nośniki mogą być małymi cząstkami, nierozpuszczalnymi w wodzie, rozpuszczalnymi związkami o zdolnościach tworzenia filmu, kombinacją protein o właściwościach powierzchniowo czynnych lub wieloskładnikową mieszaniną związków rozpuszczalnych w wodzie [23, 30-32, 36-38]. Najczęściej stosowanymi nośnikami stałymi (z ang. solid suports, solube carrier) są: glicyna, żelatyna [20], laktoza, maltodekstryna, sacharoza, mannitol, povidon – rozpuszczalne w wodzie i nierozpuszczalna w wodzie krzemionka koloidalna [30]. Obecnie trwają badania nad rozpuszczalnymi w wodzie polimerami, tj. hydroksypropylometyloceluloza otaz metyloceluloza, z których to HPMC przejawia najlepsze właściwości wiążące i emulgujące [30]. Polimery te pełnią w recepturze emulsji pierwotnych rolę substancji wiążących. W przypadku techniki liofilizacji fazę wodną wzbogaca się o wypełniacz obojętny, który zwiększa lepkość emulsji, zapobiegając sedymentacji leku podczas procesu suszenia. Dodatek wypełniacza nie jest konieczny przy zastosowaniu suszenia rozpyłowego [5, 6, 11, 20, 24, 25]. W razie liofilizacji dodaje się do fazy wodnej sacharydy, ponieważ zwiększają one wytrzymałość tabletek i wpływają pozytywnie na ich strukturę [2, 4-6].

Wygląd emulsji
    Nośnik stały determinuje wygląd emulsji suchej – gotowego produktu. Wykorzystując Plasidon® lub mannitol w emulsjach pierwotnych z gryzeofulwiną otrzymuje się produkty suche i koloru białego, co świadczy o tym, iż nośnik był dobrze dobrany. Zastosowanie jako nośników sacharozy lub krzemionki koloidalnej w recepturze wykazuje, że emulsji nie udało się wysuszyć. Pozostałość w formie półstałej odznacza się dodatkowo kolorem żółtym. Zastosowanie żelatyny jako nośnika stworzyło możliwość otrzymania rozpadających się w ustach tabletek o białym wyglądzie i takiej wytrzymałości mechanicznej, która pozwala na wprowadzenie ich do handlu [20].

Transformacja w stan amorficzny
    W trakcie procesu usuwania fazy wodnej z emulsji techniką suszenia rozpyłowego nośnik, np. mannitol [22] może ulegać całkowitej lub częściowej transformacji do stanu amorficznego. Zjawisko to jest niekorzystne, gdyż zwiększa problemy z uzyskaniem stabilności fizycznej otrzymanego produktu. Problemy te obserwowane są zwłaszcza w temperaturze podwyższonej i w warunkach wilgotności względnej, ponieważ nośniki amorficzne wykazują wtedy silną tendencję do krystalizacji [30]. Jak wykazał Hansen [22], występowanie tego zjawiska zależy od rodzaju zastosowanego nośnika. Nośnikiem, nieprzechodzącym w stan amorficzny podczas suszenia, jest m.in. trehaloza [22].

Lepkość emulsji
    Podobnie jak wypełniacz nośnik wpływa na lepkość emulsji. Yjas, Jain, Kusznik [16] wykazali, iż najwyższą lepkość uzyskano dla Plasidonu®. Zmieniając lepkość nośnik determinuje czas rozpadu i wytrzymałość mechaniczną tabletek, ale także wielkość kropel fazy rozproszonej emulsji pierwotnej i emulsji po rekonstrukcji [23]. Dollo [23], stosując jako nośnik maltodekstrynę, zaobserwował 33% spadek wielkości kropel fazy rozproszonej w porównaniu do układu, gdzie nośnikiem była mieszanina laktozy i maltodekstryny [40].

Typy faz tłuszczowych
    Jako fazę tłuszczową w emulsjach pierwotnych stosuje się oleje roślinne, np. z soi, słonecznika, bawełny oraz syntetyczne triglicerydy i acetoglicerydy lub ich mieszaniny; oleje mineralne albo inne ciecze o charakterze lipofilowym [3, 31]. Spośród triglicerydów stosowane są związki długołańcuchowe LCTs (z ang. long chain triglycerides) – pochodzące z warzyw, tj. soja czy nasiona krokosza barwierskiego, triglicerydy średniołańcuchowe MCTs (z ang. medium chain triglycerides) – otrzymywane przez reekstrakcję frakcjonowanego oleju kokosowego, zawierającego kwasy tłuszczowe, tj. kwas kaprylowy i kwas kaprynowy – fazą taką jest Miglyol [41], który może także pełnić rolę nośnika olejowego, w szczególności dla substancji aktywnych o charakterze lipofilowym.

Chcąc uzyskać możliwie najszybszy rozpad tabletki można do receptury wprowadzić środki rozsadzające (dezintegrujące). W tym celu należy wykorzystać substancje pęczniejące.

Czystość fazy olejowej
    Istotnym zagadnieniem jest czystość faz olejowych. Muszą być one wolne od barwników, utleniaczy, produktów utleniania termicznego i tlenowego oraz substancji niezmydlających się, np. steroli i polimerów. Oleje naturalne dodatkowo powinny być pozbawione herbicydów i pestycydów [41].
   Kimura i inni [13] wykazali, że połączenie lecytyny ze średniołańcuchowymi triglicerydami zwiększa biodostępność witaminy E. Wyniki te świadczą o tym, iż odpowiednia zmiana właściwości fizykochemicznych oleju prowadzi do większej biodostępności substancji czynnych [31].
    Ilość substancji leczniczej, jaka może być rozproszona w fazie olejowej, jest uzależniona od właściwości fizykochemicznych substancji aktywnej, zdolności rozpraszania użytego oleju (mieszaniny olejów) oraz innych dodatków [3, 17].

Najczęstsze fazy olejowe
    Najczęściej stosowaną fazą olejową w preparatyce emulsji pierwotnych są triglicerydy średniołańcuchowe, w tym Miglyol 812N [20, 23, 24]. Istotne znaczenie w wytwarzaniu tabletek szybko rozpadających się w jamie ustnej na bazie emulsji suchych ma zawartość fazy olejowej w emulsji pierwotnej, gdyż jak to wykazali Vyas [16] Coverelyn i Remon [24], zbyt wysoka zawartość fazy tłuszczowej uniemożliwia jej wysuszenie.
    Techniką liofilizacji suszy się emulsje pierwotne o niższej zawartości fazy tłuszczowej w porównaniu do emulsji pierwotnych, suszonych rozpyłowo.

Zawartość fazy tłuszczowej
    Zawartość fazy tłuszczowej w recepturze emulsji pierwotnej liofilizowanej waha się od 8,7% mas. Miglyolu 812 N lub oleju sezamowego (fazę wodną stanowił 2% w/v roztwór żelatyny) [20], 10% mas. [16] dla receptury z olejem sezamowym (faza wodna zawiera mannitol i sorbitol), do 30% mas. Miglyolu 812N [24] (fazę wodną stanowiła maltodekstryna z metylocelulozą). Corveleyn i Remon badali większy zakres stężeń fazy tłuszczowej, tj. 10, 20, 30% mas., jednak jak pozostali autorzy [16, 20], nie określili oni maksymalnej zawartości fazy olejowej w recepturze emulsji pierwotnej, która pozwalałaby uzyskać emulsje suche.
    Dollo [23], wykorzystując technikę suszenia rozpyłowego, badał emulsje pierwotne, w których stosunek olej:woda wynosił 5-30% w/w. Fazę wodną stanowiła maltodekstryna, a fazę olejową Miglyol 812N.
    Najszerszy zakres zawartości fazy tłuszczowej w emulsji pierwotnej badał Christensen [30] – 30-80% mas. Miglyolu 812N. Badacz wykazał, że tylko emulsje pierwotne, w których stężenie fazy tłuszczowej było poniżej 50% mas., posiadają zdolność rekonstrukcji. Fazę wodną w tych układach stanowił 2% w/v roztwór HPMC.
    Jak wykazali Corveleyn i Remon [24], zawartość fazy tłuszczowej w emulsji wpływa na wytrzymałość tabletki, jej czas rozpadu i stopień wilgoci w tabletce. Udowodnili oni, że dla receptury z maltodekstryną wzrost zawartości fazy tłuszczowej znacząco zwiększa czas rozpadu, nie zmieniając przy tym wytrzymałości tabletki, ponieważ wielkość jej porów maleje.
    Wpływ zawartości i rodzaju fazy tłuszczowej na mikrostrukturę tabletki potwierdził Ahmed [20]. Tabletki zawierające olej sezamowy odznaczają się większymi porami o nierównomiernej budowie, podczas gdy emulsje z Miglyolem 812N mają wysoko rozwiniętą powierzchnię porów, co przekłada się na czas rozpadu i wytrzymałość mechaniczną.
    Dollo [23] z kolei wykazał, że ze wzrostem zawartości fazy tłuszczowej emulsji konieczne jest zwiększenie stężenia emulgatora i nośnika w fazie wodnej. Z jego badań wynika, że emulsja powinna zawierać masowo 1,35 razy więcej emulgatora i nośnika w fazie wodnej w stosunku do masy fazy olejowej.

Ochrona substancji czynnej
    Wprowadzając do receptury emulsji pierwotnej przeciwutleniacze można zapobiec reakcjom utlenienia pomiędzy substancją czynną a rodnikami, chroniąc w ten sposób substancję leczniczą przed degradacją oraz zwiększając stabilność preparatu. W tym celu stosuje się: związki pochodzenia naturalnego, w tym kwas cytrynowy, kwas L-askorbinowy, tokoferol; wodorosiarczan(IV) sodu E222, disiarczan(IV) sodu E223 oraz monotioglicerol. Kwasy pochodzenia naturalnego dodatkowo obniżają pH środowiska, co zapobiega rozwojowi drobnoustrojów.

Środki rozsadzające
    Chcąc uzyskać możliwie najszybszy rozpad tabletki można do receptury wprowadzić środki rozsadzające (dezintegrujące). W tym celu należy wykorzystać substancje pęczniejące, tj.: skrobię, celulozę mikrokrystaliczną, bentonit, częściowo podstawioną hydroksypropylocelulozę, rozgałęziony poliwinylopirolidonu i in. [31-34]. Można także użyć substancje, które w reakcji wydzielają np. ditlenku węgla. Szybki rozpad tabletki zapewnia nie tylko odpowiedni dobór substancji rozsadzającej, ale także jej znaczące stężenie w tabletce.

Smak tabletki
    W przypadku tabletek szybko rozpadających się w jamie ustnej stosuje się substancje polepszające ich smak. Wytwarzając te układy dąży się do tego, aby większość cząstek produktu miała rozmiar poniżej wykrywalności przez pacjenta, a produkt po rozpadzie nie dawał wrażenia ziarnistego. Jednym z rozwiązań jest stworzenie efektu musowania przez dodatek substancji musującej. Produkcja tabletek z dodatkiem takich związków jest utrudniona i wymaga kontroli prowadzenia procesu, co z kolei podwyższa cenę produktu. Innym, powszechnie stosowanym sposobem jest dodatek substancji polepszających smak, np. sorbitolu, które to prócz możliwości zamaskowania smaku leku, dodatkowo po rozpadzie tabletki pozostawiają przyjemny posmak w ustach [27]. Jednak, jak wykazał Ahmed [20], drugi sposób nie jest możliwy dla każdej receptury.

Autor: dr hab. inż. Barbara Tal-Figiel – prof. PK, mgr inż. Agnieszka Kulawik-Pióro
Instytut Inżynierii Chemicznej i Procesowej, Wydział Inżynierii i Technologii Chemicznej, Politechnika Krakowska.

Artykuł zostal opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 3/2012

Źródło fot.: www.sxc.hu
 

 

 

Na skróty

© 2014. Wszelkie prawa zastrzeżone. BMP'      O nas   Reklama   Newsletter   Polityka prywatności   Kontakt

Realizacja: Marcom Interactive
Newsletter BMP

Najważniejsze informacje ukazujące się w naszym portalu mogą otrzymać Państwo na skrzynkę e-mail za pomocą naszego bezpłatnego newslettera. Aby go zamówić prosimy wpisać swój adres e-mail w poniższym polu. Zapraszamy!

Polityka prywatności
Akceptuję
Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.