Poniedziałek, 27 marca 2017 r.

Imieniny: Lidii, Ernesta KONTRAST

wkf_2017 statsoft
Partner serwisu:

Leki z komputera

Filip Stefaniak, Daria Zdżalik, Barbara Dymek

Praca nad nowymi lekami, np. inhibitorami kinaz, przypomina szukanie igły w stogu siana. Dzięki metodom komputerowym prawdopodobieństwo powodzenia takiego przedsięwzięcia rośnie. Wirtualne przeczesywanie biblioteki związków to dzisiaj standardowe już działanie podczas wspomagania projektowania cząstek aktywnych.

Zaburzenia aktywności kinaz leżą u podstaw wielu chorób, a opracowywanie ich inhibitorów jako skutecznych i bezpiecznych leków obrały sobie za cel liczne jednostki naukowe i firmy farmaceutyczne. Chociaż nie ma prostego przepisu na otrzymanie nowych inhibitorów, to obecnie coraz częściej pomagają w tym metody komputerowe. Szczególnie często wykorzystywane jest tzw. wirtualne przeszukiwanie, które pozwala wyselekcjonować do badań potencjalnie najaktywniejsze cząsteczki.

Cel: kinazy!
Kinazy białkowe są enzymami katalizującymi przeniesienie fosforanu z trójfosforanu adenozyny (ATP) na grupę hydroksylową łańcucha bocznego seryny, treoniny lub tyrozyny innego białka. Poprzez tę fosforylację wpływają one na aktywność wielu białek efektorowych. W genomie człowieka kodowanych jest ponad 500 kinaz białkowych (tzw. kinom), zaangażowanych w przekazywanie sygnałów komórkowych regulujących wiele procesów biologicznych, jak proliferacja, różnicowanie czy apoptoza, a więc procesów kluczowych dla prawidłowego funkcjonowania każdej komórki. Nieprawidłowa aktywacja kinaz i w efekcie deregulacja ścieżek sygnalizacyjnych przez nie kontrolowanych leży u podłoża wielu schorzeń, m.in. chorób autoimmunologicznych, metabolicznych, neurodegeneracyjnych, a przede wszystkim chorób nowotworowych. W związku z tym poszukiwanie drobnocząsteczkowych inhibitorów kinaz białkowych o potencjalnym zastosowaniu terapeutycznym stanowi obszar intensywnych badań prowadzonych przez ośrodki naukowe i firmy farmaceutyczne [1,2].

Większość inhibitorów kinaz, zarówno tych zarejestrowanych, jak i znajdujących się na etapie badań przedklinicznych i klinicznych, to inhibitory ATP-kompetytywne, co oznacza, że wiążą się one w kieszeni odpowiedzialnej za oddziaływanie z ATP, zlokalizowanej w obrębie domeny kinazowej. Region ten wykazuje wysoki stopień podobieństwa sekwencji aminokwasowej, nawet w obrębie kinaz należących do różnych rodzin. Dlatego też projektowanie inhibitorów wysoce selektywnych, a przez to zmniejszających ryzyko efektów ubocznych, jest nie lada wyzwaniem [1,2].

Wirtualne poszukiwania
Współcześnie w procesie projektowania leków, w tym nowych inhibitorów kinaz, powszechnie stosuje się komputerowe wspomaganie (ang. Computer Aided Drug Design). Choć komputer nie przewidzi za nas ostatecznej struktury leku, to jednak pozwala on znacznie przyśpieszyć i obniżyć koszty procesu prowadzącego do opracowania nowej aktywnej cząsteczki. Zarówno firmy farmaceutyczne, jak również zespoły uniwersyteckie, często poszukują nowych inhibitorów kinaz wśród milionów cząsteczek zdeponowanych w tzw. bibliotekach związków, co określane jest mianem przesiewania wysokoprzepustowego (ang. high-throughoutput screening, HTS). Biblioteki związków dostępne są handlowo, ale obecnie wiele firm farmaceutycznych posiada własne kolekcje, wśród których mogą znajdować się potencjalne leki. Jednak klasyczny HTS jest podejściem wysoce kosztownym i czasochłonnym. I tu właśnie z pomocą przychodzi komputer, a dokładnie tzw. przeszukiwanie wirtualne (ang. virtual screening), które, jak sama nazwa wskazuje, pozwala wirtualnie zawęzić obszar poszukiwań do kilkuset potencjalnie najaktywniejszych związków. W efekcie liczba cząsteczek wymagających badań biologicznych jest wyraźnie ograniczona, a i szanse powodzenia są znacznie większe. O rosnącym znaczeniu tego narzędzia bioinformatycznego świadczą coraz częstsze publikacje z tej dziedziny indeksowane przez bazę naukową PubMed.

 

Cały artykuł można przeczytać w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" 1/2014
Fot.: Filip Stefaniak

Na skróty

© 2014. Wszelkie prawa zastrzeżone. BMP'      O nas   Reklama   Newsletter   Polityka prywatności   Kontakt

Realizacja: Marcom Interactive
Newsletter BMP

Najważniejsze informacje ukazujące się w naszym portalu mogą otrzymać Państwo na skrzynkę e-mail za pomocą naszego bezpłatnego newslettera. Aby go zamówić prosimy wpisać swój adres e-mail w poniższym polu. Zapraszamy!

Polityka prywatności
Akceptuję
Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.