• W jaki sposób i do kogo można się odwołać od negatywnej opinii eksperta Urzędu Rejestracji w przypadku, gdy występują znaczące rozbieżności w ocenie dokumentacji produktu leczniczego pomiędzy ekspertem Urzędu Rejestracji a ekspertem, którym jest niezależny badacz o uznanym autorytecie naukowym?
    Opinia eksperta Urzędu, tj. pracownika Urzędu zajmującego się merytoryczną oceną dokumentacji, stanowi dowód wytworzony przez organ w postępowaniu administracyjnym. Zgodnie z art. 75 § 1 Kodeksu postępowania administracyjnego (dalej „Kpa”): „Jako dowód należy dopuścić wszystko, co może przyczynić się do wyjaśnienia sprawy, a nie jest sprzeczne z prawem. W szczególności dowodem mogą być dokumenty, zeznania świadków, opinie biegłych oraz oględziny.” Przedłożona przez stronę w postępowaniu opinia eksperta zewnętrznego sporządzona na jej zlecenie również stanowi taki dowód. Zgodnie z art. 77 § 1 Kpa: „Organ administracji publicznej jest obowiązany w sposób wyczerpujący zebrać i rozpatrzyć cały materiał dowodowy.” Z kolei na mocy art. 107 § 3 Kpa: „Uzasadnienie faktyczne decyzji powinno w szczególności zawierać wskazanie faktów, które organ uznał za udowodnione, dowodów, na których się oparł, oraz przyczyn, z powodu których innym dowodom odmówił wiarygodności i mocy dowodowej…”.
    Opinia ekspertów Urzędu służy wyjaśnieniu okoliczności sprawy, ale to nie ekspert, lecz organ zajmuje ostateczne stanowisko, wydając stosowną decyzję.
    W przypadku, w którym strona jest niezadowolona z decyzji Prezesa Urzędu, z jakichkolwiek przyczyn, w tym z powodu odmienności stanowisk strony i organu co do oceny merytorycznej dokumentacji produktu leczniczego, uprawniona jest do złożenia wniosku o ponowne rozpatrzenie sprawy do Prezesa Urzędu w terminie 14 dni od otrzymania decyzji wydanej w I instancji. Jeżeli strona nie jest zadowolona z decyzji II instancji, przysługuje jej także skarga do Wojewódzkiego Sądu Administracyjnego w Warszawie, którą należy złożyć za pośrednictwem Prezesa Urzędu w terminie 30 dni od otrzymania decyzji II instancji.

• Zgodnie z aneksem do wytycznej CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr ** „GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE” dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (85% substancji czynnej uwalnia się w ciągu 15 min) nie jest konieczne wykazywanie matematycznej analizy danych (np. współczynnika f2). Niemniej jednak, co kryje się pod pojęciem wykazania podobieństwa profili takich postaci leku? Czy można wykazać jedynie poziom uwolnienia substancji czynnej z leku referencyjnego i generycznego w 15 min? Czy należy prezentować profile uwalniania? Jeśli tak, to jakie kryterium próbkowania należy przyjąć? Ile punktów czasowych należy wykazać? I jakimi kryteriami należy się posługiwać, aby wykazać podobieństwo profili?

• W jaki sposób, bez wykonywania testów statystycznych, można stwierdzić, że profile uwolnienia są do siebie podobne w przypadku uwalniania produktu leczniczego uwalniającego się do 15 minuty i braku możliwości obliczenia faktora f2 (API z II klasy BCS – brak możliwości klasyfikacji jako Immediate Release)?
    Badania dostępności farmaceutycznej produktów leczniczych (tzw. badania dissolution) należy zawsze przeprowadzać według pełnych zaleceń zawartych w APPENDIX III do wytycznej CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr**. Oznacza to, że niezależnie od zaobserwowanej szybkości uwalniania substancji czynnej, należy stosować ten sam schemat próbkowania i przeprowadzić badanie w pełnym zakresie czasowym. Otrzymane wyniki dla każdego punktu czasowego (wartości średnie ± odchylenie standardowe) należy przedstawić w formie tabelarycznej i graficznej (jako wykres zależności % uwolnienia od czasu). Po sporządzeniu takiego zestawienia wyników, można dopiero sformułować wniosek o ew. braku konieczności wyznaczania współczynnika podobieństwa f2, na podstawie stwierdzenia, że ponad 85% substancji czynnej badanego produktu uwalnia się w ciągu 15 minut.

• Lek produkowany jest w formie tabletek od wielu lat, ale z okresowymi kłopotami (mała twardość, czas rozpadu zbliżony do maksymalnego itp.). W trakcie prac nad poprawą technologii okazuje się, że usuwając tylko wodę z procesu „mokrego” i stosując dokładnie te same składniki (czyli też klej, ale w postaci suchej) otrzymujemy tabletki znacznie lepsze pod każdym względem, wręcz idealne jakościowo. Jak należy w tym wypadku starać się o przerejestrowanie z procesu mokrego na suchy? A jak – jeśli dochodzą zmiany jakościowe lub ilościowe w substancjach pomocniczych (rodzaj skrobi, rodzaj substancji poślizgowej itp.)?
    Zmiany dokonywane po wydaniu Pozwolenia na dopuszczenie do obrotu podlegają klasyfikacji, której zasady są opisane w Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 30 kwietnia 2012 r. w sprawie dokonywania zmian w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego (Dz. U. 2012, poz. 479). Zgodnie z rozporządzeniem zmiany w procesie wytwarzania lub składzie produktu leczniczego dzielimy na niewielkie i istotne. Zaklasyfikowanie zmiany do jednej z tych kategorii wymaga przeanalizowania przez wytwórcę/podmiot odpowiedzialny wpływu dokonywanych zmian w procesie technologicznym i w składzie substancji pomocniczych produktu nie tylko na charakterystykę samej postaci farmaceutycznej, ale również wpływu na bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego.

• Czy można opierać się na nieaktualnych wytycznych w celu wyznaczenia limitów wymagań dla produktu końcowego? Przykładowo, dopuszczalne odchylenie w zawartości substancji czynnej w produkcie końcowym wytyczna 3AQ11a „Specifications and Control Tests on the Finished Product (June 1992)” wyznacza na poziomie ±5%, aktualna wytyczna CPMP/ICH/367/96 ICHQ6A „Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (May 2000)” zawiera bardziej ogólne wskazania. Również nieaktualna wytyczna 3AQ11a „Specifications and Control Tests on the Finished Product (June 1992)” zawiera informację o odchyleniu w zawartości konserwantu/ów w produkcie końcowym, w aktualnej wytycznej takiej informacji trudno się doszukać. Co w takim przypadku? Czy możemy opierać się na nieaktualnej wytycznej, czy może na jakichś innych dokumentach?
    Podczas opracowywania i w uzasadnieniu specyfikacji dla produktu leczniczego można opierać się na zapisach zawartych w obu wytycznych 3AQ11a i CPM/ ICH/367/96 ICHQ6A.Obie wytyczne figurują na stronie EMA (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000357.jsp&mid=WC0b01ac0580028e8d) z informacją „adopted guideline”.

• Czy dopuszczalny jest w specyfikacji substancji czynnej zapis „metoda wytwórcy/ Ph. Eur.”, gdy dysponujemy jednym wytwórcą substancji czynnej, który w danym badaniu korzysta z własnej metody, a my jako wytwórca produktu leczniczego korzystamy z metody farmakopealnej? Czy mimo że nie stosujemy z wyboru metody wytwórcy substancji czynnej, konieczne jest załączenie do dokumentacji odtwarzalności metody wytwórcy?
    Wytwórca substancji czynnej w swojej dokumentacji jest zobowiązany do wykazania równoważności metody własnej z metodą zamieszczoną w Ph.Eur.

Fot. Grzegorz Cessak – Prezes Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Odpowiedzi Grzegorza Cessaka zostały opublikowane w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 5/2012.