Piątek, 18 sierpnia 2017 r.

Imieniny: Heleny, Ilony KONTRAST

pf_2017
Partner serwisu:

Przyszłość micro RNA

Dr Andrzej Ernst | 06.06.2017

Minęło już ponad 20 lat od odkrycia pierwszego mikro RNA (miRNA). Od tego momentu biologia miRNA rozszerza się. Odgrywa poważną rolę w opracowaniu nowych leków przeciwko licznym chorobom, ale przede wszystkim różnego rodzaju nowotworom

Dojrzałe miRNA są jednoniciowymi cząsteczkami niekodującego RNA o długości 21-23 nukleotydów. Geny miRNA ulegają transkrypcji za pośrednictwem cząsteczek polimerazy RNA II lub RNA III. Niekodujące małe cząsteczki nazwane miRNA są endogennymi regulatorami ekspresji wielu genów na poziomie posttanskrypcyjnym, które mogą blokować lub degradować translację mRNA.

Jak się zaczęło?

W 1993 roku w nicieniu Caenoehabditis elegans po raz pierwszy zidentyfikowano miRNA, a parę lat później odkryto je również u ssaków. Podczas badań funkcjonalności miRNA odkryto, że w przypadku wielu chorób – między innymi przy nowotworach, przy chorobach układu krążenia oraz wirusowym zapaleniu wątroby – dochodzi do deregulacji cząsteczki miRNA. Z kolei przy chorobach o podłożu genetycznym bardzo często dochodzi do zmian miRNA, których podłożem są mutacje, delecja amplifikacji, zmiany transkrypcyjne czy też obniżenie aktywności enzymów, które regulują biogenezę miRNA.

U człowieka cztery enzymy uczestniczą w regulacji biogenezy miRNA: Drosha, exportin 1, Dicer i Argonaute 2 (AGO2). Mutacje w genach tych enzymów pojawiają się bardzo często przy różnych chorobach nowotworowych. Odpowiednio wybrane miRNA mogą być poważnymi celami różnych terapii jako imitatory (mimics) miRNA albo hamujący (anti) miRNA.

Terapie, które bazują na imitatorach miRNA, wykorzystują molekuły RNA o podwójnej nici, które wiążą się z odpowiednią sekwencją miRNA, a ich zadaniem jest przywrócenie (utraconej w czasie choroby) funkcjonalności miRNA.

Kluczowym elementem jest dostarczenie miRNA w odpowiednie miejsce działania, gdyż miRNA (ze względu na swą budowę) jest wrażliwy na działania różnych typów nukleaz. Podczas tworzenia terapii równie ważne są odpowiednie modyfikacje chemiczne miRNA, ponieważ mogą zapewnić specyficzność i stabilność miRNA. Naukowcom do tej pory udało się odkryć wiele różnych rodzin miRNA, a także zbadać ich rolę w organizmie ludzkim.

O tym, że miRNA jest bardzo ważne w organizmie ludzkim, świadczy fakt, że deregulacja miRNA doprowadza bardzo często do rozwoju chorób nowotworowych.

Takich przykładów jest dużo. Deregulacja rodziny miR-34 miRNA często pojawia się przy takich chorobach nowotworowych jak ostra białaczka szpikowa czy rak płuc (NSCLC). W tych przypadkach deregulacja miR-34 hamuje ekspresję białek PD1 (programmed cell death) i PDL1 i (programmed cell death ligand), które normalnie ogrywają kluczową rolę przy hamowaniu rozwoju nowotworów.

Opracowując i rozwijając daną terapię, w pierwszej kolejności należy dokładnie zbadać cel, czyli zbadać genomikę i proteomikę danego pacjenta. Po tym dopiero może się rozpocząć opracowanie chemiczne danego miRNA i opracowanie –optymalizacja sposobu dostarczenia miRNA na miejsce jego działania.

Istnieje wiele sposobów dostarczenia miRNA podczas terapii. Mogą być to wektory wirusowe pochodzące od adenowirusów, liposomy, dendrymery, cyklodekstryny, kitosan oraz różne polimery syntetyczne, jak PEG czy octan galaktozaminy. Przy opracowaniu metod dostarczenia miRNA zwraca sią uwagę przede wszystkim na bezpieczeństwo. Poza tym ważna jest specyficzność dostarczenia oraz efekty immunostymulacyjne.

Nie tylko na nowotwory

Gdy te wszystkie elementy są już pod kontrolą, dochodzi do badań przedklinicznych i klinicznych. Dobrym przykładem w ostatnim czasie jest MRX-34, opracowany przez firmę Mirna Therapeutics. Ten kandydat na lek jest dostarczany na miejsce działania w nanokapsułkach lipidowych. Badania kliniczne na ludziach mają się rozpocząć niebawem.

Ciekawym rozwiązaniem w leczeniu mogą też być terapie kombinowane. Przy jednej terapii przeciwnowotworowej, gdzie bazuje się na supresji onkomiRNA, zastosowano doxorubicyne i miR-10b jednocześnie, dostarczone na miejsce działania w nanocząsteczkach. Badania jak na razie przeprowadzono na myszach mających nowotwór piersi. Terapia nie wykazała toksyczności, a zmniejszenie guzów było znaczące.

Zastosowanie miRNA może znaleźć zastosowanie również przy leczeniu innych chorób niż nowotwory: wirusowego zapalenia wątroby, chorób sercowo-naczyniowych czy zwłóknienia nerek z powodu cukrzycy. Na przykład miR-21 jest nadregulowany podczas zwłóknienia komórek mięśnia sercowego, co doprowadza do przerostu tkanki mięśniowej – powoduje utratę komór sercowych i zwiększenie ciśnienia krwi. Być może terapia miRNA pozwoliłaby na zatrzymanie takich zmian w sercu chorego.

Cukrzyca to złożona, skomplikowana choroba, w której dochodzi do zaburzenia metabolizmu cukru i cholesterolu. Geny związane ze stanem zapalnym też się manifestują. W związku z tym jest sporo miRNA, które są, lub mogą być powiązane z chorobą cukrzycową. Takim miRNA jest miR-200, który pośrednio hamuje apoptozę komórek beta w trzustce. Deregulacja sprzyja apoptozie komórek beta i przez to zmniejsza się ich ilość. Również deregulacja miR-200 pojawia się w przypadku retinopatii, która jest często występującym powikłaniem u osób cierpiących na cukrzycę.

Jeśli chodzi o wirusowe zapalenie wątroby, w przeciwieństwie do szeroko pojętych działań wyciszania genów, w tym przypadku miR-122 nadreguluje replikację genomu RNA wirusa typu C (HCV). Powstał tu już pierwszy lek eksperymentalny, Miravirsen, opracowany przez duńską firmę Santaris Pharma. Lek, który może być podawany dożylnie oraz podskórnie, podczas badań klinicznych wykazał niską toksyczność oraz zmniejszenie poziomu cholesterolu we krwi, co może być wskaźnikiem skuteczności terapii.

***

Sporo preparatów miRNA wykazało skuteczność podczas badań w różnych fazach klinicznych, co wskazuje, że terapie związane z miRNA mają przed sobą poważną przyszłość. Należy zwrócić uwagę na to, że molekuły miRNA działają już w bardzo niskich dawkach, co pod kątem toksyczności oraz bezpieczeństwa terapii jest bardzo istotne. Również bardzo ważny jest fakt, że molekuły miRNA są bardzo wrażliwe na nukleazy, a związku z tym kluczowe staje się odpowiednie dostarczenie leku na miejsce działania.

Bardzo szybki rozwój w nauce i w technikach związanych z biologią molekularną pozwoli na bardziej precyzyjną diagnostykę i dobranie odpowiednej, w wielu przypadkach złożonej terapii w celach leczenia bardziej skomplikowanych chorób.  

 

Artykuł został także opublikowano w numerze 2/2017 magazynu „Przemysł Farmaceutyczny”

Tagi: RNA, miRNA, geny, biogeneza,

Na skróty

© 2014. Wszelkie prawa zastrzeżone. BMP'      O nas   Reklama   Newsletter   Polityka prywatności   Kontakt

Realizacja: Marcom Interactive
Newsletter BMP

Najważniejsze informacje ukazujące się w naszym portalu mogą otrzymać Państwo na skrzynkę e-mail za pomocą naszego bezpłatnego newslettera. Aby go zamówić prosimy wpisać swój adres e-mail w poniższym polu. Zapraszamy!

Polityka prywatności
Akceptuję
Strona korzysta z plików cookies w celu realizacji usług i zgodnie z Polityką Plików Cookies. Możesz określić warunki przechowywania lub dostępu do plików cookies w Twojej przeglądarce.