Na wstępie należy zidentyfikować cel terapeutyczny z użyciem odpowiednich metod badawczych. Potem trzeba znaleźć odpowiednią strukturę chemiczną, która musi zostać poddana wielu analizom, zarówno in silico, jak i in vitro i in vivo na modelach zwierzęcych. Jeśli wybrany związek wykazuje oczekiwaną aktywność biologiczną, to należy przystąpić do badań, które umożliwią podanie go człowiekowi. Tę fazę rozwoju leku określa się mianem badań przedklinicznych, w których zakres wchodzą badania farmakokinetyki, farmakodynamiki oraz badania toksykologiczne (rys. 1). Ich znaczenie jest największe na wczesnym etapie rozwoju leku, ponieważ wyniki badań przedklinicznych bezpośrednio decydują o dalszym rozwoju produktu. W późniejszym czasie, w procesie rejestracyjnym, ich rola ulega zmniejszeniu na rzecz danych klinicznych.

Odpowiednie standardy
  Przemysł farmaceutyczny z racji wymagań prawnych cechuje się koniecznością stosowania norm zapewniających odpowiednią jakość leków. Poszczególne etapy rozwoju produktu leczniczego wymagają fakultatywnie bądź obligatoryjnie stosowania odpowiednich standardów. Na etapie opracowania leku prawo nie narzuca konieczności przyjęcia określonych wymagań, stąd często ta faza nie jest realizowana w oparciu o systemy jakości. Natomiast faza badań przedklinicznych, jeśli ma wchodzić w skład dokumentacji rejestracyjnej, bezwzględnie musi być wykonana zgodnie z GLP (ang. good laboratory practice).Kolejne fazy rozwoju leku regulowane są przez inne wymogi – badania kliniczne określają zasady GCP (ang. good clinical practice), natomiast fazę wytwarzania – GMP (ang. good manufacturing practice).

Główne wyzwania
    Główne wyzwania stojące przed badaniami przedklinicznymi to przede wszystkim potwierdzenie właściwości farmakologicznych oraz poznanie profilu toksykologicznego potencjalnego leku. Dlatego też badania te obejmują oznaczenia farmakodynamiki, czyli mechanizmu działania leku oraz farmakokinetyki, czyli metabolizmu leku w organizmie. Badania te służą także do wyznaczenia bezpiecznej dawki do pierwszego podania u ludzi oraz określenia parametrów niezbędnych do monitorowania potencjalnych działań niepożądanych i rodzaju ewentualnego działania toksycznego.

Wymagania prawne
    Konieczność przeprowadzania badań przedklinicznych w procesie rozwoju leku jest ściśle regulowana prawem. W Europie główną wykładnię stanowi Aneks do Dyrektywy 2001/83/EC – Moduł 4 „Raport z badań przedklinicznych”, który w przypadku procedur europejskich uznaje ten etap rozwoju leków i uzyskane z niego dane, jako istotny element dokumentacji rejestracyjnej. Zgodnie z trójkątem CTD (rys. 2) zarówno moduł 2, jak i 4 (rys. 3) dotyczą danych przedklinicznych. Informacje z nich wynikające są równie istotne co te dotyczące badań jakościowych i klinicznych.

Określone wytyczne
    Wraz z regulacjami prawnymi nakazującymi wykonanie określonych badań przedklinicznych tworzone są wytyczne (Guidelines), czyli wspólnotowe dokumenty przeznaczone do wypełnienia obowiązku prawnego określonego we Wspólnotowym Prawie Farmaceutycznym. W rzeczywistości są to dokumenty stanu techniki, które opisują, jak spełnić wymagania określone przez prawo. Zapewniają one przede wszystkim harmonizację, spójność i przejrzystość dokumentacji CTD oraz stanowią ważne wskazówki zarówno dla przemysłu – jak przeprowadzać badania, jak i dla recenzentów – jak oceniać badania.
    W Europie aktualnie obowiązują cztery ogólne wytyczne dotyczące przebiegu badań przedklinicznych oraz dwie wytyczne dotyczące oceny ryzyka wpływu badań na środowisko.
    Poza wspomnianymi ogólnymi wytycznymi do oceny każdego z rozdziałów modułu 4 istnieją szczegółowe wytyczne (tab. 1.), które zawierają zalecenia co do sposobu przeprowadzania poszczególnych badań. Wszystkie informacje dotyczące wytycznych są dostępne na stronach Europejskiej Agencji Oceny Leków (EMA).

Ocena przedkliniczna
    W 1995 roku powstał europejski system licencjonowania leków, którego najważniejszym elementem jest Europejska Agencja ds. Leków. System ten umożliwia otrzymanie europejskiego świadectwa rejestracji, które jest obowiązkowe w przypadku leków wysokiej technologii oraz produktów wytworzonych w procesach biotechnologicznych. Pomyślne przejście niniejszej procedury pozwala na wprowadzenie danego produktu na całym obszarze UE.
    W celu uzyskania zezwolenia na wprowadzenie danego produktu farmaceutycznego do obrotu, należy złożyć odpowiedni wniosek zawierający pełną dokumentację CTD, który zostaje poddany ocenie ekspertów Europejskiej Agencji ds. Leków. Podczas oceny tej dokumentacji analizowane są również szczegółowo dane uzyskane z badań przedklinicznych. Po 80 dniach od złożenia aplikacji wnioskodawca uzyskuje pierwszy raport (Critical Assessment Report), w którym znajdują się uwagi, pytania i wątpliwości, jakie stawiają recenzujący podmiotowi aplikującemu o zgodę na wprowadzenie produktu. Wnioskodawca jest zobowiązany do ustosunkowania się do ewentualnych uwag i w 150. dniu pojawia się drugi raport (Assessment of the responses to the CHMP List of Questions), w którym recenzenci odnoszą się do wyjaśnień złożonych przez aplikującego. Po zakończeniu procesu oceny, który maksymalnie trwa 210 dni, zostaje wydana przez Agencję opinia pozytywna, dopuszczająca produkt do obrotu rynkowego bądź też opinia negatywna, odmawiająca dopuszczenia produktu do sprzedaży.
    Statystyki EMA pokazują, że aż 27% aplikacji wymaga wyjaśnień wątpliwości recenzentów z zakresu badań przedklinicznych. Dotyczą one głównie badań toksykologicznych, a w tym toksyczności ogólnej i genotoksyczności. Wskazuje to, że badania przedkliniczne są bardzo istotnym etapem rozwoju każdego leku innowacyjnego i mają decydujący wpływ na jego dalsze losy. Bez ich wykonania nie jest możliwe podanie leku człowiekowi, nie tylko ze względów formalnoprawnych, ale przede wszystkim etycznych.

 

 

Badania przedkliniczne są bardzo istotnym etapem rozwoju każdego leku innowacyjnego i mają decydujący wpływ na jego dalsze losy.

 Autor: dr inż. Monika Lamparska-Przybysz, Celon Pharma Sp. z o.o.

Artykuł został opublikowany w magazynie "Przemysł Farmaceutyczny" nr 6/2011

Źródło fot.: www.sxc.hu