Pierwszorzędowym punktem końcowym badania OSCAR był odsetek pacjentów z COVID-19 – żyjących i bez niewydolności oddechowej – 28 dni po podaniu pojedynczej dawki otilimabu dodatkowo do standardowego leczenia (obejmującego leki przeciwwirusowe i kortykosteroidy) w porównaniu z odsetkiem pacjentów otrzymujących tylko leczenie standardowe. Analiza danych pacjentów w dowolnym wieku wykazała różnicę pomiędzy metodami leczenia wynoszącą 5,3% (95% CI = -0,8%, 11,4%), ale wartość ta nie była statystycznie istotna. Jednak z góry zaplanowana analiza skuteczności według grupy wiekowej pokazała, że odsetek pacjentów w wieku co najmniej 70 lat żyjących i bez niewydolności oddechowej (N = 180, 806 w całym badaniu) wyniósł 65,1% po 28 dniach od otrzymania otilimabu oraz leczenia standardowego, w porównaniu z 45,9% pacjentów, którzy otrzymali tylko leczenie standardowe (różnica: 19,1%, 95% CI = 5,2%, 33,1%) (nominalna wartość p = 0,009). Ponadto w analizie śmiertelności do dnia 60 odnotowano różnicę pomiędzy metodami leczenia wynoszącą 14,4% na korzyść otilimabu. Wśród pacjentów w wieku co najmniej 70 lat wskaźnik ten wynosił odpowiednio 40,4% u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe w porównaniu z 26% w grupie, która dodatkowo otrzymała otilimab (95% CI = 0,9%, 27,9%) (nominalna wartość p = 0,040).

Zważywszy, że przedstawione dane sugerują istnienie potencjalnych znaczących korzyści klinicznych w określonej z góry podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka oraz na problem zdrowia publicznego, spółka GSK podjęła decyzję o wprowadzeniu zmian w badaniu OSCAR w celu rozszerzenia badanej kohorty, aby możliwe było potwierdzenie wspomnianych potencjalnie istotnych wniosków.

Christopher Corsico, Starszy Wiceprezes ds. Rozwoju w firmie GSK stwierdził: „70% zgonów związanych z COVID-19 i niemal 40% hospitalizacji dotyczy pacjentów w wieku 70 lat i starszych. Nasza naukowa wiedza na temat COVID-19 wciąż szybko ewoluuje, a najnowsze badania sugerują, że stężenie GM-CSF jest zwiększone w tej grupie chorych. Biorąc pod uwagę ogromny wpływ pandemii na osoby starsze, jak również obiecujące dane, które dziś przedstawiamy, mamy nadzieję, że zostaną one ponownie odnotowane w tej dodatkowej kohorcie”.

W przybliżeniu u 10–15% pacjentów z COVID-19 choroba ta ma nasilenie ciężkie, a w jej przebiegu występują problemy oddechowe, których leczenie może wymagać hospitalizacji i intensywnej opieki, a kolejnych 5% pacjentów jest w stanie krytycznym. Wiek jest powszechnie uznawany za czynnik ryzyka wystąpienia ciężkiej postaci COVID-19. Większe nasilenie choroby i wyższą śmiertelność stale obserwuje się wśród pacjentów starszych z COVID-19 przebiegającą z ciężką niewydolnością płuc. Według danych amerykańskiego Centrum Kontroli i Prewencji Chorób (CDC) ryzyko hospitalizacji jest 5-krotnie wyższe w populacji od 70 do 74 lat i 8-krotnie wyższe u pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Pacjenci z tych grup często potrzebują wsparcia oddychania, w tym istotnego wspomagania tlenowego lub wentylacji mechanicznej. Ciężkie objawy ze strony dróg oddechowych związane z COVID-19 są spowodowane niezwykle silną odpowiedzią układu odpornościowego organizmu w celu eliminacji wirusa, co może prowadzić do zagrażających życiu powikłań, a nawet zgonu.

Niedawno przeprowadzone badania sugerują, że rola cytokiny GM-CSF w odpowiedzi immunologicznej związanej z COVID-19 może być większa u pacjentów w wieku powyżej 70 lat[1], przez co są oni narażeni na większe ryzyko ciężkich powikłań związanych z tą chorobą. Istnieje niezaspokojona potrzeba medyczna zastosowania dodatkowych leków, które mogłyby brać udział w modyfikowaniu odpowiedzi odpornościowej w tej populacji chorych.

Dodatkowa kohorta uczestników utworzona w badaniu OSCAR będzie oceniana zgodnie z podobnym schematem i zostanie do niej włączonych w przybliżeniu 350 pacjentów w wieku 70 lat i starszych.

Obecnie dostępne terapie przynoszą ograniczone korzyści kliniczne hospitalizowanym pacjentom z COVID-19 w cięższym stanie, którzy wymagają tlenoterapii wysokoprzepływowej oraz inwazyjnej wentylacji mechanicznej. Jak dotąd nie potwierdzono, że którykolwiek z leków celowanych powoduje wystarczającą poprawę w zakresie niewydolności oddechowej lub zmniejszenia śmiertelności u pacjentów w wieku 70 lat i starszych.

W badaniu OSCAR najczęściej odnotowywanym ciężkim zdarzeniem niepożądanym była niewydolność oddechowa (5% w grupie placebo i 4% w grupie stosującej otilimab). Ogólnie rzecz biorąc, wszystkie zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane, które zaobserwowano, były typowe dla populacji z COVID-19 o ciężkim przebiegu. W podgrupie chorych w wieku 70 lat i starszych częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych zakończonych zgonem była niższa w grupie otilimabu w porównaniu z grupą stosującą placebo.

Informacje dotyczące badania II fazy OSCAR

Globalne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe, oceniające zasadność koncepcji badanie fazy IIa OSCAR (NCT04376684) miało na celu analizę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pojedynczej dożylnej infuzji otilimabu w dawce 90 mg podawanej w ciągu godziny lub placebo podawanego dodatkowo do leczenia standardowego u 806 hospitalizowanych dorosłych (w wieku od 18 do 79 lat) z COVID-19 przebiegającą z ciężką niewydolnością płuc. W ramach standardowego leczenia dozwolone było stosowanie kortykosteroidów (w tym deksametazonu), remdesiwiru i osocza ozdrowieńców zgodnie z miejscowymi zasadami szpitala/instytucjonalnymi. Uczestników do badania kwalifikowano w 130 ośrodkach na całym świecie, w tym w Stanach Zjednoczonych, Europie, Azji, Rosji, Republice Południowej Afryki i Ameryce Południowej. U wszystkich uczestników wynik w kierunku zakażenia SARS-CoV-2 było pozytywny; byli hospitalizowani z powodu zapalenia płuc, pojawiło się u nich niedotlenienie wymagające wysokoprzepływowej tlenoterapii, nieinwazyjnej lub mechanicznej wentylacji w okresie ≤ 48 godzin przed podaniem leczenia oraz zaobserwowano u nich zwiększone stężenie biomarkerów zapalenia ogólnoustrojowego.

Uczestników uznawano za „żyjących i bez niewydolności oddechowej”, jeżeli przestali wymagać istotnego wspomagania oddechowego, co mierzono przy użyciu zmodyfikowanej przez GlaxoSmithKline (GSK) wersji skali porządkowej opracowanej na podstawie skali Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2020 r.

Pełna analiza nie została jeszcze zakończona, a po ukończeniu prac zostanie udostępniona w publikacji przed drukiem.

Informacje o produkcie otilimab

Otilimab (wcześniej określany jako GSK3196165) to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne hamujące aktywność czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) – białka, które odgrywa kluczową rolę w wielu chorobach o podłożu immunologicznym, w tym w reumatoidalnym zapaleniu stawów. GM-CSF oddziałuje na komórki, w tym makrofagi (rodzaj komórek odpornościowych odgrywających kluczową rolę w procesach zapalnych), powodując zapalenie, uszkodzenie stawów i ból. Otilimab neutralizuje biologiczną czynność GM-CSF poprzez blokowanie interakcji tego białka z jego receptorem na powierzchni komórki. W 2013 r. spółka GSK przejęła wyłączną odpowiedzialność za otilimab na poziomie globalnym od firmy MorphoSys AG w zakresie rozwoju i komercjalizacji tego produktu we wszystkich obszarach terapeutycznych.

Zaangażowanie GSK w walkę z COVID-19

Działania spółki GSK w odpowiedzi na COVID-19 są jednymi z najszerzej zakrojonych w branży, o czym świadczy opracowanie dwóch potencjalnych leków oraz produktów będących kandydatami na szczepionki, nad którymi trwają prace.

GSK współpracuje z kilkoma organizacjami w obszarze rozwoju szczepionek przeciw COVID-19, zapewniając dostęp do swojej technologii adjuwantowej. Poza działaniami podejmowanymi wspólnie z firmą Sanofi, efekty współpracy GSK z firmą Medicago w celu opracowania produktu będącego kandydatem na opartą na białkach szczepionkę adjuwantową znajdują się obecnie w ostatniej fazie badań klinicznych. Trwa także obejmująca wcześniejszą fazę testów współpraca z firmą SK Bioscience finansowana przez CEPI oraz Fundację Billa i Melindy Gatesów. Jej celem jest opracowanie zróżnicowanych, niedrogich szczepionek przeciw COVID-19, które byłyby dostarczane globalnie w ramach programu COVAX. Stosowanie adjuwantów może mieć szczególne znaczenie w sytuacji pandemii, ponieważ może zmniejszyć ilość wymaganego białka szczepionki w jednej dawce, pozwalając na wyprodukowanie większej liczby dawek szczepionki, a tym samym przyczyniając się do ochrony większej liczby osób.

GSK współpracuje również z firmą CureVac specjalizującą się w technologii mRNA przy projekcie opracowania multiwalentnej szczepionki następnej generacji przeciw COVID-19 na bazie mRNA, dzięki czemu jeden produkt powinien działać na kilka różnych nowo pojawiających się wariantów wirusa. GSK wesprze również produkcję do 100 milionów dawek szczepionki przeciw COVID-19 pierwszej generacji firmy CureVac, jeśli zostanie ona zarejestrowana.

Ponadto spółka GSK bada potencjalne opcje terapeutyczne lub leki dla pacjentów z COVID-19. W ramach wspólnych działań z Vir Biotechnology, GSK pracuje nad rozwojem istniejących przeciwciał przeciwwirusowych oraz identyfikacją nowych, które można będzie stosować w postępowaniu terapeutycznym lub profilaktycznym jako metodę walki z COVID-19.

 

[1] Thwaites i wsp. Elevated antiviral, myeloid and endothelial inflammatory markers in severe COVID-19. 13 października 2020 r.; przedruk na platformie medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.10.08.20209411