Historia immunoterpii nowotworów zaczeła się w roku 1891, kiedy amerykański lekarz chirurg z Nowego Jorku William B. Coley zastosował immunoterapię po raz pierwszy. Mianowicie, Coley zaobserwował, jeszcze wtedy nieświadomie, że w przypadku niektórych pacjentów chorujacych na raka (sarkoma) przez przypadek podczas operacji zainfekowanych, nie doszło do remisji raka – wyleczyli się z nowotworów i choroba nie wróciła. Oczywiście sukces był pełny, kiedy pacjenci wyleczyli się również z infekcji.

Doktor Coley po tych obserwacjach u swoich pacjentów zainfekował guzy nowotworowe szczepami Streptococcus pyogenes i Serratia marcescens. Terapia była skuteczna i dochodziło do pełnej remisji nowotworów u pacjentów, u tych którzy przeżyli samą infekcję. Wiadomo, że wiedza o mechanizmie działania była znikoma, oraz że infekcja sama w sobie nosiła ogromne ryzyko dla pacjenta. W związku z tym immunoterapia szybko została usunięta i zastąpiona metodami chirurgicznymi, radioterapią  oraz chemoterapią. Do immunoterapii powrócono dopiero w latach 80. ubiegłego wieku, kiedy wiedza o immunologii i biologii molekularnej oraz techniki stosowane rozwinęły się do odpowiedniego stopnia.

Etapy rozwoju immunoterapii

Pierwszymi lekami, które były stosowane były cytokiny. Interleukina 2 (IL-2) została zidentyfikowana w 1976 r. Głównym zadaniem tej cytokiny jest pobudzanie i proliferacja limfocytów T. Duże dawki IL-2 stosowano przeciwko czerniakom oraz nowotworom nerek. Te leki były bardzo toksyczne, obarczone wieloma działaniami niepożądanymi, ale u pojedynczych pacjentów rezultaty były bardzo dobre.

Kolejnym etapem w immunoterpii były pewne przeciwciała monoklonalne, jak na przykład przełomowy lek – rytuksymab, który łączy się z antygenami CD20 występującymi na powierzchni limfocytów B i w ten sposób stymuluje naturalne mechanizmy obronne organizmu do niszczenia limfocytów. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów, znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów Natural Killers (NK). Wykazano również, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki na drodze apoptozy. Oprócz komórek nowotworowych rytuksymab niszczy niektóre zdrowe limfocyty B (białe krwinki). Po zakończeniu leczenia organizm jest w stanie odbudować zdrowe komórki i ich poziom we krwi wraca do normy, ponieważ antygen CD20 nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia i na wczesnych limfocytach pro-B, związku z tym rytuksymab ich nie niszczy.

Później w latach 90. stosowano pewne szczepionki, ale rezultaty niestety nie przyniosły większych sukcesów. Warto wymienić szczepionkę Sipuleucel-T przeciwko nowotworowi prostaty. Sipuleucel-T jest lekiem przeciwnowotworowym przygotowywanym indywidualnie dla każdego pacjenta z wykorzystaniem jego własnych komórek dendrytycznych układu odpornościowego. Szczepionka działa w sposób indywidualny u każdego pacjenta i musi być specjalnie przygotowana. Poprzez działanie układu odpornościowego poszukiwane są komórki rakowe w organizmie pacjenta, a następnie niszczone.

Punkt kontroln CTLA-4

Prawdziwy przełom w immunoterapii nastąpił dopiero kilka lat temu, kiedy zaczęto wykorzystać w praktyce klinicznej wiedzę i doświadczenie dotyczące tak zwanych punktów kontroli układu odpornościowego (immune checkpoints), czyli pewnych interakcji pomiędzy różnymi receptorami na powierzchni komórek nowotworowych – komórek prezentujących antygen oraz limfocytów, które powodowały, że dochodziło do wyłączenia aktywności układu odpornościowego w zakresie mechanizmów odpowiedzi przeciwnowotworowej.

Wiadomo, że wiele rodzajów raka po prostu wymyka się spod kontroli układu immunologicznego. Robią to bardzo skutecznie, oszukując mechanizmy immunologiczne organizmu. Jest to jeden z najważniejszych mechanizmów umożliwiających rozwój komórek nowotworowych. Dzięki odkryciu punktów kontroli odpowiedzi immunologicznej udało się ustalić nowe cele dla immunoterapii ukierunkowanej molekularnie. W 1986 roku odkryto CTLA-4, czyli antygen-receptor związany z limfocytem T cytotoksycznym (cytotoxic T‑lymphocyte‑associated antigen). Receptor CTLA‑4 to transmembranowe białko, odpowiadające za hamowanie funkcji limfocytów T. Zgodnie z teorią, blokada receptora CTLA‑4 przez przeciwciała monoklonalne powinna utrzymywać limfocyty T w stanie aktywacji i doprowadzić do wzmocnienia odpowiedzi odpornościowej w organizmie. Po wielu latach badań powstał pierwszy środek terapeutyczny przeciwko czerniakowi. W 2011 roku Ipilimumab został przyjęty przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) do leczenia pacjentów w zaawansowanym stadium choroby czerniaka. Ipilimumab to pierwszy lek immunologiczny, w przypadku którego osiągnięto długotrwałe przeżycia chorych na zaawansowanego czerniaka.

Białko programowanej śmierci

W 1992 roku Tasuku Honjo, profesor immunologii na uniwersytecie w Kyoto, zidentyfikował jako pierwszy białko programowanej śmierci komórki 1-PD-1 (programmed cell death protein 1 pathway). PD-1 i jego ligandy PD-L1 i PD-L2 stanowią szlak immunologiczny, który chroni komórki nowotworowe przed działaniem limfocytów T. Szlak ten jest obiecujący dla przeciwciał przeciwko PD-1. Niwolumab, przeciwciało przeciw PD-1, okazał się skuteczny w leczeniu chorych na czerniaka, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka jelita grubego i raka jajnika. Jest to ludzkie przeciwciało zapobiegające wiązaniu się receptora PD-1 z jego ligandem PD-L1, przez co odtwarzana jest aktywność przeciwguzowa limfocytów T. Kolejnym lekiem immunoterapeutycznym przeciwko czerniakowi i rakowi płuc jest Pembrolizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne, zarejestrowane przez FDA w 2114 roku. To nowa opcja terapeutyczna zarówno dla pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie oraz dla tych, którzy jeszcze nie byli leczeni.

W chwili obecnej prowadzonych jest wiele badań mających na celu opracowanie, jak najbardziej skutecznych leków, technologii oraz metod leczenia w dziedzinie immunoterapii. Kolejne punkty kontroli układu odpornościowego są odkrywane, w związku z tym duże koncerny farmaceutyczne wspólnie z ośrodkami naukowymi oraz firmami badawczymi powadzą prace badawczo –rozwojowe o bardzo wysokiej wartości. Przykładowo, firma Merck z firmą Ablynx, wykorzystując pojedyncze domeny przeciwciał, prowadzą badania o wartości ok. 6 miliardów euro, w celu opracowania kolejnych 12 leków przeciwnowotworowych. Pfizer i firma francuska Cellectis prowadzą badania o wartości ok. 3 miliardów dolarów w celu opracowania chimerycznych receptorów antygenowych (CAR), które mogłyby być stosowane w immunoterapii.

***

Terapie immunoonkologiczne zapewniają długotrwałą pamięć układu odpornościowego, dzięki czemu mogą stale dostosowywać się do zmian biologii nowotworu, jakie zachodzą w czasie choroby, umożliwiając długookresową odpowiedź przeciwnowotworową. W immunoterpii nowotworów jednocześnie wykorzystuje się najnowsze osiągnięcia nauki i technologii oraz organizm pacjenta –to znaczy jego układ odpornościowy. W ten sposób terapie immunoonkologiczne dają szansę na długą i dobrą jakość życia pacjentów z zawansowanymi chorobami nowotworowymi, dla których wcześniej szanse przeżycia były bardzo małe. Jedną z wielu korzyści immunoterapii jest to, że może być ona stosowana i skuteczna w wielu rodzajach nowotworów, ponieważ jej działanie polega na aktywowaniu własnej odpowiedzi immunologicznej pacjenta.

Artykuł został również opublikowany w numerze 3/2017 magazynu „Przemysł Farmaceutyczny''.