Koniec kryzysu?

Rytualne narzekanie na kryzys innowacyjności w farmacji jest konceptem powszechnie spotykanym we wstępach publikacji z zakresu chemii leków lub szeroko pojętego poszukiwania nowych leków. I choć czytelnicy mogli być tym nieco przesyceni, nie da się ukryć, że przez wiele lat stosunek ilości zatwierdzanych nowych substancji do nakładu finansowego na R&D w drug discovery nie wyglądał zbyt optymistycznie. Coraz większe wydatki nie skutkowały większą liczbą zatwierdzeń. Dane z ostatnich lat pozwalają jednak przypuszczać, że efektywność farmaceutycznego R&D uległa znacznej poprawie. Łagodne odbicie można było „wyczuć” już w 2013 roku, ale dopiero z perspektywy kilku lat możemy mówić o trwałym trendzie (rys. 1). W latach 2000-2013 zatwierdzenie uzyskiwało 30.5 ± 4.1 (średnia ± odchylenie standardowe) nowych cząsteczek, tym czasem w ostatnich 5 latach wskaźnik ten znacząco się poprawił i nie licząc odstającego roku 2016, obecna średnia wynosi 56.3 ± 4.6. Co więcej, rok 2018 był rekordowy, jeśli chodzi o liczbę nowych zatwierdzeń wydanych przez amerykańską Food and Drug Administration (FDA). Amerykański regulator pozytywnie rozpatrzył aż 62 aplikacje, co jest historycznym rekordem tej instytucji.

Z drugiej jednak strony analitycy wskazują na raczej gorszy niż w latach poprzednich potencjał komercyjny nowych zatwierdzeń. Mullard przytacza prognozy, według których w 2024 roku tylko dwie z nowo zatwierdzonych substancji mogą osiągnąć roczną sprzedaż na poziomie powyżej 2 miliardów dolarów, a kwota powyżej miliarda jest osiągalna dla 11 z nich. Dla porównania, w poprzednim roku wielomiliardowa prognoza dotyczyła aż 7 nowych zatwierdzeń. Według analityków The Boston Consulting Group przyczyna zwiększania się liczby zatwierdzeń, przy jednoczesnym zmniejszaniu się przeciętnej sprzedaży nowych leków, wynika z lepszego zrozumienia biologii chorób i tym samym tworzenia preparatów działających w bardziej precyzyjny sposób, „podpasowany” pod specyficzne, ograniczone grupy pacjentów. Zwróćmy uwagę, że ponad połowa zatwierdzeń (34) to tzw. leki sieroce.

Ciekawe nowości

Pomiędzy przeszło 60 nowymi substancjami dopuszczonymi do lecznictwa, odnajdziemy kilka szczególnie ciekawych, charakteryzujących się wysokim stopniem innowacyjności.

Patisiran

Mamy wśród nich Patisiran, który stanowi pierwszy w historii mały interferujący RNA (siRNA, ang. small-interfering RNA), zatwierdzony do stosowania w medycynie. siRNA są krótkimi (20-25 par zasad), dwuniciowymi cząsteczkami RNA. Cząsteczki te uczestniczą w mechanizmie interferencji RNA, który jest jednym z elementów obrony komórek przed wirusami (rys. 2). Pewne białka komórkowe wychwytują krążące fragmenty siRNA (z punktu „widzenia” komórki takie fragmenty to potencjalny ślad wirusów), a następnie doprowadzają do rozkładu mRNA o sekwencji komplementarnej do jednej z nici siRNA. Dzięki temu blokowana jest ekspresja białek wirusowych. Mechanizm ten można wykorzystać medycznie do blokowania białek uczestniczących w patologii niektórych chorób. Projektowane są zatem siRNA umożliwiające wyciszenie np. białek zmutowanych.

W przypadku patisiranu wskazaniem jest leczenie polineuropatii u pacjentów z dziedziczną amyloidozą transtyretynową (rzadka choroba genetyczna, ok. 50 tys. chorych na świecie). Choroba ta związana jest z mutacjami punktowymi w genie kodującym transtyretynę (TTR). Mutanty TTR powodują powstawanie włókien amyloidowych, które odkładają się m.in. w obwodowym układzie nerwowym, prowadząc do polineuropatii. Patisiran obniża produkcję TTR (zarówno mutantów, jak i białek normalnych), i co za tym idzie – według wyników badań klinicznych – łagodzi objawy polineuropatii.

Erenumab

Kolejną nowością o niespotykanym dotychczas sposobie działania jest erenumab. To pierwsze zatwierdzone przeciwciało monoklonalne białka z grupy receptorów GPCR (ang. G-protein coupled receptors). Same receptory GPCR stanowią cel molekularny dla ponad 30% leków obecnych w terapii, tym samym są największą klasą targetów. Po raz pierwszy jednak blokada GPCR uzyskana jest nie przez małocząsteczkowego antagonistę, ale przez przeciwciało. Erenumab wiąże się z receptorem peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene -related peptide receptor, CGRPR), który to ma udział w patologii migreny. Stąd też zatwierdzenie erenumabu do profilaktyki migreny. Co interesujące, FDA zatwierdziła w 2018 także inne przeciwciała monoklonalne przeciwko migrenie Fremanezumab i Galcanezumab, które są skierowane bezpośrednio przeciwko peptydom związanym z genem kalcytoniny.

Kannabidiol

W kontekście nieomijających także naszego kraju kontrowersji dotyczących tzw. medycznej marihuany, ciekawe jest zatwierdzenie przez FDA kannabidiolu (CBD). Jest to związek pochodzenia naturalnego, jeden z głównych elementów składu fitochemicznego konopii siewnych. W przeciwieństwie do bardziej znanego tetrahydrokannabinolu (THC), CBD nie wykazuje działania psychoaktywnego.  Kannabidiol został zatwierdzony przez FDA do zastosowania w leczeniu dwóch rzadkich typów padaczki: zespołu Lennoxa-Gastauta oraz zespołu Dravet (pierwszy w historii FDA lek zatwierdzony w tym wskazaniu). Mechanizm działania przeciwpadaczkowego tej substancji nie jest do końca poznany. CBD oddziałuje z wieloma celami molekularnymi, w tym z receptorami kannabinoidowymi (CR), ale korzystne działanie przeciwpadaczkowe nie jest pośredniczone przez tę grupę receptorów.

Cały artykuł został opublikowany w nr 1/2019 magazynu Przemysł Farmaceutyczny.